洪荒時期，黃帝、炎帝、蚩尤三大部落爭取天下。炎帝部落老首領之子熾因不滿父親將首領之位傳於身世不明的炎而發動叛亂。炎帝平息了叛亂後，熾下落不明。不久，炎帝被黃帝打敗之後，突然隱姓埋名遠走他鄉。多年後炎帝化名為神農，嚐百草救世人。多年後，熾化名為瘟神，處處與神農作對，更製造出瘟疫，禍害世人，令神農苦苦無法破解。
　　炎帝部落的衰落使得爭取天下的大戰將在黃帝和蚩尤間展開。一次，雙方交戰正酣，突聞各自部下來報：自己部落中發生大規模瘟疫。黃帝和蚩尤立刻收兵，趕回各自部落查看救援。
　　黃帝發現自己的很多子民在這場大瘟疫中患病、喪生，憂心忡忡。人群中，黃帝發現了幫助救治病人的神農。兩個老對手再次相逢。黃帝對神農既充滿怨恨又十分敬重。盡管神農用盡了方法，也隻能暫時控製瘟疫的蔓延，並不能夠徹底的消除瘟疫。神農感懷世人疾苦，獨自祈求上天，以期求得清除瘟疫之法。
　　天宮中，玉帝的妹妹花神生性豁達善良，眼中沒有尊卑長幼之分。玉帝的七個女兒七位仙女更被花神認做是知心的好姐妹。七位仙女雖然經常被花神的一些古怪想法和言行折騰得不知所以，苦不堪言，但是從心底尊敬和喜歡這位平易近人、性格爽直的長輩。花神帶領七位仙女種植盤古大神死前留下的種子，實驗無數次均遭失敗，終於在一次偶然的機會下獲得成功。在玉帝的建議下，眾人把這種從未見過的東西以花神的名字命名為花。
　　玉帝被神農感動，召見神農。神農稟明來意。玉帝表示此乃人間必然的劫數，天庭不便插手。神農失望欲歸。花神久聞人間的神農嚐遍百草，正好與自己興趣相投，偷偷在南天門攔下神農，邀請神農互相切磋，交流心得。神農在花神處看到花，十分驚奇。神農研究後發現，百草的藥性不足以清除瘟疫，而花正是清除瘟疫的良方。花神得知花除了裝點天宮，在人間還有如此妙用，十分慷慨地送給神農花的種子和一些花瓣。
　　神農回到人間，嚐試用花瓣和草藥混合用藥，成功地化解了這場瘟疫。蚩尤蠢蠢欲動，黃帝準備應戰，神農置身事外精心栽培花種，愛人若兮默默從旁相助。
　　花神在天庭成功培育出百種花品。百花宴上眾仙同賀，玉帝龍顏大悅。花神想起神農，對神農在人間種植鮮花的進展情況充滿好奇。在七仙女的協助下，花神混出天宮，來到人間尋找神農。毫無下凡經驗的花神落到河邊的一個小村子裏，遇到龍太子帶著蝦兵蟹將強搶民女，花神挺身而出，龍太子垂涎花神美貌，雙方動起手來。花神發現自己的神仙法力無法在人間施展，終於失手不敵，被龍太子擒回龍宮。
　　玉帝發現花神失蹤，七仙女隻得說出實情，玉帝震怒，派出千裏眼，順風耳查找，竟未發現花神蹤跡。太白金星指出未經玉帝批準下凡的神仙是沒有法力的，七仙女更加擔心花神的安危，主動提出要戴罪立功下凡尋找花神，在太白金星的力保之下，玉帝準奏，派二姑娘、五姑娘和六姑娘三人下凡。
　　龍太子把花神關押在龍宮密室，意圖不軌。花神逃出龍宮，順手拿走了龍宮中的寶物。花神逃到岸邊筋疲力盡，龍太子尾隨追來，黃帝偶遇落難的花神，上前阻止龍太子，龍太子欲置黃帝於死地，卻莫名其妙地被黃帝打傷逃走。黃帝把昏迷的花神救回軍營之中。
　　花神醒來發現自己已經脫險。黃帝與蚩尤即將交戰，勸花神離開。花神感激黃帝，決定先留下來幫助黃帝。花神充當黃帝的先鋒出戰，蚩尤輕敵被花神打敗。黃帝也為花神的豪爽性情所感，把酒言談中，二人結拜為兄妹。花神從黃帝處打聽出神農蹤跡。黃帝十分好奇義妹之身份。黃帝交給花神一個發簪，讓花神遇到若兮後交給她。花神不明內情，還是答應。翌日黃帝酒醒，發現義妹花神已經留書作別悄然離去。
　　三位仙女下凡來到太古城，卻因為相貌被玉帝變醜，處處遭人排斥。以釀酒換取物品為生的杜族族長杜康為人爽直，收留了三位仙女。以當成媒婆為人生最大理想的夫人寶娘卻精於算計。三位仙女被困在杜康府中幹雜活。
　　神農培植鮮花未果，焦急中一夜白發。若兮安慰神農。神農初顯咳血症狀，瞞過了若兮。花神找到神農，神農大喜。花神留下一起與神農進行實驗。
　　三位仙女幫寶娘打雜多日，在寶娘的刻薄算帳方法之下竟然還是未能脫身。寶娘前去太古城勢力最大的趙族族長府說媒，被趕回。寶娘忿忿不服。
　　花神的努力也未能奏效，情急之下要去附近的太古城采集新的泥土和水樣。若兮悄悄把花神稍來的發簪送給花神做盤纏。神農發現了發簪，幫若兮留了下來。
　　花神在太古城遇到了三位仙女。三位仙女也因為找到了花神，完成了任務而被取消了限製，恢複了容貌。趙族族長之子趙公明偶遇六姑娘，竟然對六姑娘一見鍾情。寶娘做媒婆的夢想再次得到發揮的空間。
　　三位仙女催促花神返回天庭。花神見花在人間始終培育不出，也想回天庭查明原因。眾仙子遂回到天宮。
　　玉帝訓斥了花神。其間龍王因丟失寶物帶領龍太子向玉帝稟告請罪。龍太子發現花神竟然是玉帝的妹妹。龍太子一番狡辯讓花神也有理說不出。龍太子又看上了五姑娘，正式向玉帝提婚。花神極力反對，玉帝不好回絕，兩難下隻得決定比武招親。
　　花神為五姑娘想到計策，在比武中用玫瑰花刺傷了龍太子，龍太子悻悻而去。
　　花神在太上老君的提醒下終於明白人間水土不行。隻有用盤古身軀和血脈化成的淨土和真水才能在人間種植出鮮花。花神決定再次下凡尋找分布於五嶽的淨土和天池的真水。花神最終說服了玉帝，帶領二姑娘、五姑娘和六姑娘重新回到了處於五嶽當中的太古城。杜康府成為了眾人的中轉之地。神農也加入了進來。
　　在東嶽，龍太子設計陷害眾人，終被識破，其間花神等人還認識了孝順的句芒。凡人進入東嶽有去無回的迷團也被花神解開。花神與東嶽之精女魃還結成了好姐妹。
　　在南嶽，花神幫助村民趕走了年獸。把法寶噬火珠傳給了五行屬火的祝融。南嶽中，花神等人被數個年獸一樣的凶猛怪獸圍困，卻沒想到在暗中操縱的正是花神好心救下的小狗小黑。花神受傷與眾人失散，被一對神鹿了了和樂樂所救。眾人被小黑引入神秘的神之禁地。花神請來二郎神幫忙。土地、灶王、灶婆、山魅等也趕來相助。神之禁地終於被破解。小黑也被二郎神收服。花神為小黑起名為哮天。
　　在西嶽，花神結識了獵戶後羿和嫦娥。西嶽山神的兒子華山三郎是龍太子的朋友，他設計陷害了花神等人，卻被神秘人救下。蟒精紅姑娘被龍太子蒙騙，前來尋找花神為龍太子報仇。紅姑娘受傷離去。六姑娘也身受重傷。趙公明和句芒分別心儀六姑娘和二姑娘，結伴前來西嶽找尋，卻救下了紅姑娘。二人拜紅姑娘為師。
　　在北嶽，花神幫助了誇父族，解開了誇父追日之迷。紅姑娘步步緊逼，花神卻一再放過紅姑娘。紅姑娘開始對花神改變了看法。
　　神農失明，讓大家虛驚一場。而躊躇滿誌的黃帝卻被蚩尤和刑天的聯軍打得大敗。若兮也在這場大戰中不幸遇難。若兮的死徹底激怒了花神。花神不顧眾人勸阻，幫助義兄黃帝追殺蚩尤。玉帝調查花神行蹤時發現花神違反天庭禁忌，插手人間的爭鬥，怒而下凡，欲讓黃帝輸掉這場戰役。黃帝與玉帝一戰竟然是平局收場。黃帝也明白了自己的身世。原來女媧有三個子女：除了女兒花神外，玉帝掌管天宮，黃帝掌管人間。為保持平衡，黃帝在人間的法力是被封印住的。而為了不讓天庭對人間橫加幹涉，為所欲為，黃帝在遇到神仙時，封印就會被解除。花神這才知道，義兄黃帝竟然是自己的親哥哥。同時，花神也清楚了黃帝與炎帝神農以及本為黃帝愛人若兮之間的恩恩怨怨。
　　玉帝率眾返回天庭，但仍對黃帝心存芥蒂。黃帝得知花神等人的目的，也極力支持花神找到淨土與真水，讓鮮花開滿人間。花神等人再次踏上征程。神農卻因傷心過度，獨自離開。頹廢的神農偶遇無名人，欲隨之避世不出。無名人重新激起了神農對生活的信心。神農也知道了麵前的無名人的真實身份：人王伏羲，自己的父親。
　　在中嶽，神農與眾凡人聯手破除了連神仙都很棘手的五行陣。之後，花神違抗玉帝的旨意，從二郎神手中救下了朱雀。四聖獸齊聚花神麾下。龍太子修煉大成，出關擒下花神眾人，逼迫五姑娘成親。尾隨花神等人的紅姑娘出手相救，卻被龍太子重傷打下山崖。花神等人慌忙中逃進一個山洞，發現此山洞機關重重，異常神秘。原來此山洞正是最後一處淨土的收藏地，看護者乃是伏羲。伏羲拒絕交出淨土，提出用比武的方式決定淨土的歸屬。比武中，伏羲激發了神農巨大的潛力，讓神農明白人類也可以掌握強大的力量。伏羲含笑死在神農手上。
　　瘟神的主人神秘人救下了紅姑娘，並賜予她強大的力量。紅姑娘假意投靠神秘人，接到的第一個命令卻是暗中保護花神等人。
　　花神得到消息，黃帝終於打敗了蚩尤，統一了中原。沒多久，突變襲來。天上出現了十個太陽。玉帝取出盤古留下的神弓卻無法使用。花神找到了後羿。後羿用神弓射下了九個太陽。後羿深愛嫦娥，謝絕了玉帝招他成仙的邀請，隻是推辭不過，收下了王母賞賜的仙丹。後羿徒弟逢蒙覬覦仙丹，趁後羿出門想偷取仙丹卻被嫦娥發現。爭鬥中，嫦娥情急之下吞下仙丹飛天而去。後羿誤會嫦娥，幾欲射殺嫦娥。花神讓後羿明白了事情的真相。逢蒙卻被神秘人救走。
　　在天池附近，花神等人遇到了水靈族人。花神答應水靈族長老幫助解決水靈獸發狂導致族人斷水一事。水靈族的共工跟隨花神等人前去天池。花神等人敵不過水靈獸。花神和神農被水靈族上任長老救下，又得知了水靈族以及真水、水靈獸跟女媧之間的來龍去脈。與此同時，花神對神農的感情也慢慢發生了變化。花神收服了水靈獸。共工卻吞下水靈獸的內丹成為水神，搶奪真水。祝融修行經過此地，與共工進行了一場水火大戰。共工逃走，花神為了真水回到水靈村查詢共工的下落，卻發現水靈族人被逢蒙和紅姑娘劫持。逢蒙要求花神交出真水。紅姑娘殺掉逢蒙，獨自離去。花神也接到消息，天庭再遭變故，玉帝失蹤。人間的黃帝也忽得怪病，昏迷不醒。天人兩界一片大亂。花神暫時放棄了取最後的真水，開始著手調查。
　　一直隱藏在暗處的神秘人魔帝終於現身，他從花神處偷得了部分淨土，吸取了其中的力量，並占用了龍太子的身軀，妄圖稱霸天人兩界。花神再次得知了令自己震驚的家族秘史：盤古開天後，筋骨血脈化為人間的淨土真水。女媧吸收了天地之靈氣，隨後生下玉帝、黃帝與花神。女媧也開始造人做為黃帝的子民。正當女媧準備神遊天外的時候，竟然又生下一子。此子降生時伴有天劫：天上破了一個大洞。女媧認為此子為不祥之人，補天後，把此子封印在九重天外。然後自己神遊而去。魔帝默默孕育修煉，終於衝破封印，發現天上人間並無自己容身之處。不甘心的魔帝便開始了報複計劃，意圖統一天人兩界。
　　花神連勸帶鬥仍然控製不住魔帝的擴張。危難中，趙公明和六姑娘等幾對情侶也終於衝破了內心的顧慮，走到了一起。瘟神和共工戰死。後羿、紅姑娘、趙公明、句芒、寶娘等人也紛紛死在魔帝手中。花神不顧一切違反天宮第一禁忌進到盤古洞中，拿出開天斧，要和魔帝生死決戰。不料花神自己被開天斧控製了神智，戾氣大增，反而同魔帝聯起手來。
　　水靈族長老用生命為代價救下神農，並傳給他水靈咒。神農用水靈咒喚醒了花神。花神欲行刺魔帝被魔帝發現。魔帝開始追殺花神。岌岌可危之時，女媧回歸，降伏了魔帝。花神勸說母親放過魔帝。女媧遂開辟了冥界供魔帝職掌。
　　眾人皆以為天上人間重歸太平。不料女媧看見人間仍然是荒蕪一片，紛亂四起，十分寒心，有了滅世的念頭。玉帝和黃帝聯手與女媧一戰，終不是女媧的敵手。緊要關頭，花神取得了真水，人間終於開出鮮花。女媧見此景象，認為人間尚有希望，打消了滅世的念頭，再次神遊而去。
　　天上人間重歸和諧。神農也寫出利用鮮花和草藥製成的藥方，供世人對付瘟神留下的瘟疫。神農再也隱瞞不住自己的病情，終於病發。原來神農嚐遍百草，體內毒素已經到了不可控製的地步。神農再次拒絕了花神化身成仙的建議。花神含淚看著神農死去。花神率領七仙女在天上灑下鮮花，仿佛在滌清人間一切汙穢，又仿佛在默默懷念著神農。